El mayor proyecto neurocientífico de la historia

Rafael Yuste, ideólogo del Brain Activity Map Project, en su laboratorio de la Columbia University

 

En septiembre de 2011 una cincuentena de neurobiólogos y nanofísicos se reunieron en la ciudad inglesa de Buckinghamshire para discutir posibles proyectos conjuntos. Entre ellos estaba el neurocientífico de la Columbia University Rafael Yuste, quien se presentó con la propuesta más ambiciosa siquiera imaginada: registrar la actividad de circuitos neuronales enteros a escalas de milisegundos, y eventualmente de cerebros completos.

A finales de los años 80 Rafael Yuste abandonó la Universidad Autónoma de Madrid en dirección a la Rockefeller University, donde bajo la dirección del premio Nobel Torsten Wiesel desarrolló una técnica llamada calcium imaging que permitía medir la actividad neuronal: cuando una señal eléctrica recorre una neurona ésta absorbe calcio de su exterior. Si se tiñe un área del cerebro con un colorante que cambia de color en presencia de calcio, entonces con microscopía óptica se podrá detectar cuando una neurona está activa y cuando no.

La técnica del calcium imaging se ha convertido en uno de los pilares de la neurobiología, y desde que hace 22 años Rafael Yuste publicó con ella su primera película de actividad neuronal, gran parte de su carrera científica se ha dedicado a refinarla para poder conseguir mayor precisión, resolución y amplitud de grupos neuronales estudiados.

Preparando la reunión en Buckinghamshire, Rafael pensó que era el momento de dar un gran salto cualitativo en la manera que tenemos de observar el cerebro: debíamos plantear un proyecto a gran escala para mejorar el calcium imaging y desarrollar nuevas técnicas de neuroimagen con las que, en lugar de como ahora hacer películas en dos dimensiones de la actividad de varios centenares de neuronas como máximo, registrar mapas 3D a gran resolución de la actividad del cerebro de un gusano C. elegans, una mosca Drosophila, y circuitos neuronales enteros del cerebro de ratones y primates.

En marzo de 2013, semanas antes de que su idea se convierta en el mayor proyecto neurocientífico de la historia, Rafael Yuste recuerda desde su laboratorio de la Columbia University: “cuando planteé el proyecto las primeras reacciones fueron negativas. La mayoría de los presentes pensaba que era una quimera. Pero de repente recibí un fuerte apoyo de George Church”. George Church es un prestigioso genetista de Harvard pionero de la biología sintética y considerado uno de los artífices del proyecto genoma humano. Rafael explica que Church se entusiasmó con la idea del Brain Activity Map (BAM), y viendo que todas las críticas eran de la misma índole que las que a ellos les plantearon en los 80 cuando propusieron secuenciar el genoma humano, las fue respondiendo una a una. “Nos decían que iba a ser demasiado caro, que tomaría mucho tiempo, que las técnicas actuales no lo permitían, que había cosas más importantes a hacer… pero George y yo íbamos dando respuesta a todo, y a medida que lo hacíamos, en realidad el entusiasmo crecía y la idea se hacía más fuerte y sólida”, recuerda con una ilusionada sonrisa Rafael Yuste.

Rafael Yuste estaba lanzado y decidió redactar un documento o white paper en el que se detallaban los objetivos básicos del proyecto y una propuesta de guía para realizarlo. Lo distribuyó con Church y otros investigadores, y tras terminar la sesión de tarde empezaron a ampliar dicho white paper con comentarios y nuevas ideas.

Entre los científicos involucrados estaba Miyoung Chun, vicepresidenta de La fundación Kavli, una de las entidades que auspiciaba el evento. La fundación Kavli financia investigaciones en las áreas específicas de nanociencia, astrofísica y neurociencia, y según Rafael días atrás había recibido una solicitud de la Casa Blanca pidiéndoles sugerencias sobre grandes proyectos científicos a emprender. “A Miyoung Chun le gustó mucho la idea del Brain Activity Map Project (BAM), nos pidió que trabajáramos el white paper con esmero para mejorarlo todo lo posible, y al cabo de unas semanas lo envió a la oficina de ciencia y tecnología de la casa blanca. A partir de entonces todo fue vertiginoso”, explica Rafael Yuste, añadiendo que “desde allí enviaron nuestro white paper a los National Institutes of Health (NIH), al Departamento de Defensa (DARPA) y a la National Science Fundation (NSF). Y cuanta más gente veía el documento, más entusiasmo se generaba”.

Rafael explica que en los últimos 12 meses, el equipo que han estado elaborando el BAM fueron convocados 7 veces en Washington DC, 4 en la misma casa blanca explicando y definiendo mejor el proyecto, y que la fundación Kavli ha organizado workshops en Santa Mónica, Washington DC y Caltech invitando a más de 100 expertos para debatir el BAM, ampliarlo, mejorarlo, perfilar objetivos y construir una hoja de ruta más detallada.

Pero la gran e inesperada sorpresa llegó el 12 de febrero de 2013, cuando durante su discurso sobre el estado de la Unión el presidente Barack Obama citó la investigación en neurociencia como ejemplo de “inversión en las mejores ideas”, y dijo literalmente que “hoy los científicos están mapeando el cerebro humano para entender los secretos del Alzheimer”. Minutos después del discurso, el director del NIH Francis Collins tuiteó “Obama menciona el #NIH Brain Activity Map en #SOTU” (State Of The Union).“Esto terminó de desbocarlo todo”, explica Rafael, “dio una nueva dimensión pública al proyecto, y desde entonces estamos preparando el posible anuncio oficial que, dependiendo de la agenda del presidente, podría ocurrir en un par de semanas”. 

Es precipitado hablar de cifras económicas y otros detalles, pero según Rafael se espera que el NIH, DARPA y NSF aporten una partida económica inicial para arrancar el BAM Project durante 2013, y se intente convencer al congreso de EEUU para que incluya el proyecto dentro de los presupuestos generales del estado a partir del 2014. “No sabemos el presupuesto total que se asignará al BAM. El proyecto genoma humano costó alrededor de 3 mil millones de dólares, y en principio el BAM debería ser mucho mayor. Lo que deseamos es que – como se hizo con el proyecto genoma humano- se incorpore en los presupuestos para que sea financiado con dinero específico sin quitarlo de otros lados de la ciencia. Esta es una preocupación”. Rafael tampoco sabe qué rol tendrá él mismo en el proyecto. “Cuando se haga el anuncio oficial, el trabajo de los 11 científicos que hemos desarrollado el BAM habrá terminado. El proyecto pasará a manos del NIH y será gestionado por ellos. Se rumorea que el propio Francis Collins podría ser su director, pero no se sabe, ni sé qué papel me pedirán que yo tenga. Lo que sí puedo decir es que todo ha fluido rapidísimo y de manera muy limpia y colaborativa desde que propuse la idea en Buckinghamshire. Es un momento histórico”, concluye Rafael con claros signos de intentar contener la emoción.

 

Cómo mapear la actividad de circuitos neuronales

En este video realizado con la técnica del calcium imaging se puede observar la actividad de unas 150 neuronas en un fragmento de 400x400 micras de la corteza visual del cerebro de un ratón, mientras está viendo un documental de nauraleza de la BBC en una pantalla.

  

Los puntos blancos son los cuerpos neuronales, que se iluminan cuando el calcio entra en las células y reacciona con el colorante con que se ha teñido esa parte del cerebro del ratón. Las dendritas y los axones no se distinguen. Es un plano en dos dimensiones, se ha realizado en un ratón vivo pero al que se le ha tenido que retirar una parte del cráneo para poder observar con el microscopio óptico de dos fotones, y la velocidad es un poco retardada porque la señal de calcio es lenta (el calcio tarda un tiempo en entrar, reaccionar con el colorante y liberarse de nuevo). La técnica de calcium imaging es muy útil, ha mejorado drásticamente en las últimas décadas, y Rafael dice “hemos llegado a registrar un conjunto de 4000 neuronas a la vez, lo cual creo que es lo máximo conseguido en el mundo”. Pero queda todavía lejos del objetivo final del BAM: mapear simultáneamente millones de neuronas en lugar de centenares, hacerlo en 3 dimensiones en lugar de en un corte horizontal, diseñar técnicas que registren la actividad a tiempos más rápidos, incrementar la resolución para poder visualizar más partes de la neurona, construir métodos microscópicos que permitan medir estos patrones de actividad neuronal de manera no invasiva a través del cráneo, y eventualmente no estudiar sólo un ratón sino comparar los patrones de actividad neuronal de una persona sana con los de otra esquizofrénica, epiléptica, con principio de Alzheimer, en pleno proceso de aprendizaje, o durante cualquier otra función cerebral normal o patológica. 

“Para esto requerimos también un descomunal potencial informático. Y además de mejorar las técnicas existentes, crear muchas de nuevas que todavía no hemos ni imaginado”, explica Rafael mostrando un gran paralelismo con el proyecto genoma humano.

En realidad, para entendernos, el Brain Activity Map Project no pretende crear un único mapa de actividad del cerebro humano. El verdadero objetivo es desarrollar nuevas técnicas para que, de la misma manera que ahora se puede secuenciar un genoma humano completo por mil dólares, dentro de 15, 20 o 30 años sea factible mapear la actividad de circuitos neuronales completos a un costo asequible. De esta manera, igual que ahora en se analizan segmentos de ADN asociados a una enfermedad u otra, en el futuro un neurólogo podrá analizar y comparar la actividad normal y patológica de áreas concretas del cerebro de sus pacientes. “Y en una segunda fase, quizás poder llegar a manipular esta actividad cerebral anómala con técnicas de optogenética, optoquímica, u otras que descubramos”, señala Yuste.

Pero más allá del ámbito estricto de la medicina, el BAM nos llevará a entender mejor cómo funciona el cerebro. “En neurobiología todavía estamos en pañales”, dice Rafael, citando las limitaciones de las técnicas actuales. “En estos momentos los escáneres de fMRI nos permiten medir actividad a escalas muy grandes del cerebro, pero con poquísima resolución. Por otro lado con neurofisiología podemos rastrear neuronas individuales, pero no hay manera de ver qué neuronas concretas de un circuito cerebral se activan antes y después cuando un ratón está oliendo, un gusano moviéndose o una persona aprendiendo. Si tenemos la mínima pretensión de entender el funcionamiento del cerebro humano, necesitamos registrar esta actividad neuronal a gran resolución, escalas de tiempo de milisegundos, mapear circuitos cerebrales completos, y poder compararlos en diferentes estados funcionales”.

El BAM se enmarca dentro del reto de comprender el cerebro no sólo a nivel de sinapsis o actividad en grandes áreas, sino entender esta escala intermedia de conexiones de circuitos neuronales que todavía permanece oculta a las técnicas actuales. “El cerebro funciona por propiedades emergentes, que sólo podremos comprender viendo cómo se conectan las redes neuronales y cómo se activan de manera dinámica durante funciones específicas. Si existe algún código de actividad neuronal, lo descubriremos con el BAM”. 

Es en este punto cuando se distingue el alcance global del proyecto. Iniciativas como el proyecto Connectome o el Brainbow Project también plantean mapear el cerebro, pero desde una perspectiva estructural. Ambas iniciativas buscan crear mapas para distinguir cómo las diferentes neuronas y áreas cerebrales están conectadas entre sí, pero en realidad son imágenes estáticas que no reflejan qué está ocurriendo en dichas redes. El BAM en cambio plantear producir videos de “functional connectomics” que visualizarán la actividad neuronal a nivel funcional. Yuste explica que “con los mapas estructurales vemos fotografías estáticas de conexiones, pero lo que queremos ver es la película. En realidad son complementarias, pero si tenemos que priorizar alguna, sin duda la función es mucho más útil.”

El Brain Activity Map liderado por Yuste se dio a conocer inicialmente en la revista Neuron, y la semana pasada se publicó un pequeño resumen en Science. Todavía está sujeto a cambios, pero en principio los primeros objetivos serán medir la actividad de circuitos completos en gusanos, luego en moscas, pez cebra, ratones, primates, y en paralelo, empezar a mapear cerebros humanos. “Estamos hablando de cómo mínimo 15 años, que podrían ser 30, y eso contando con cientos de laboratorios trabajando en conjunto en todo el mundo”, explica Yuste. Si como es de esperar durante la segunda quincena de marzo la casa blanca anuncia su impulso al BAM, se convertirá en el proyecto neurocientífico más grande de la historia, equivalente a la secuenciación del genoma humano en biología, a la construcción del LHC en física, o el viaje a la luna en exploración espacial. Los autores del artículo de Science cierran con la frase “Creemos que cuando grupos apasionados y dedicados de personas se juntan para emprender estos retos tan extraordinarios, se logran grandes beneficios para la humanidad”. Algo parecido consigue el propio cerebro, conectando de manera correcta simples e inconscientes neuronas. 

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Medir conciencia y actividad cerebral durante el coma

Tras un accidente de coche y 5 años en un estado de mínima conciencia durante el que sólo tenía movimientos espasmódicos y balbuceaba sonidos sin sentido, George abrió los ojos y empezó a hablar la noche que su madre li dio un somnífero para intentar tranquilizarle.

 

Cuando una parada cardiorrespiratoria impide que llegue oxígeno al cerebro y se produce muerte neuronal, o cuando un traumatismo cerebral rompe las conexiones entre el tronco del encéfalo, tálamo y córtex, el afectado puede entrar en un estado de coma.

Durante un estado de coma el tronco encefálico (brain stem) en la base de tu cerebro todavía está activo y se conservan las funciones básicas que mantienen el organismo vivo. El paciente respira, regula las constantes vitales y puede sobrevivir alimentándose artificialmente, pero no hay actividad en las áreas superiores del cerebro ni se expresa movimiento alguno que indique un mínimo nivel de conciencia o contacto con el mundo exterior.

Técnicamente hablando el coma sólo dura unas pocas semanas. Tras ellas se pasa o bien a un estado vegetativo idéntico al coma pero en el que sí se producen movimientos espontáneos de ojos, o a un estado de mínima conciencia en el que el paciente puede llegar a seguir a alguien con la mirada o responder instrucciones muy básicas, o dependiendo de la lesión, se recupera una conciencia plena con mayor o menor grado de discapacidad.

Todo depende en gran parte de la conexión entre el tálamo y el córtex. Si la pierdes por completo estarás en un estado vegetativo inconsciente y completamente aislado del mundo exterior. Si queda cierta conectividad se puede recuperar un mínimo de conciencia, o incluso evolucionar hasta salir del coma. “Pero el diagnóstico no siempre es tan sencillo”, me explica Andrew Goldfine durante mi visita al Burke Neurorehabilitation Center de Nueva York, quien investiga maneras de identificar cuando el paciente está más consciente de lo que suponemos, e intentar predecir cuando se podrá salir del coma y cuando no.

“Movimientos o respuesta al mundo exterior no siempre es buen indicativo del grado de conciencia que puede tener el individuo”, me insiste Andy citándome el caso de Jean-Dominique Bauby (libro y película The Diving Bell and the Butterfly), quien tras una embolia y 20 días en coma despertó siendo absolutamente consiente de su estado pero sin poder mover un solo músculo de su cuerpo, a excepción de la capacidad de parpadear el ojo izquierdo a voluntad. Eso le ofreció la posibilidad de comunicarse con el exterior a pesar de su locked-in syndrome, pero “¿qué hubiera pasado si la embolia le hubiera afectado también a ese músculo ocular? Nunca hubiéramos imaginado que estaba consiente”, dice Andrew, añadiendo que “últimamente estamos viendo casos de gente que tienen mucho más dañado el sistema motor que el de la conciencia, y parecen menos conscientes de lo que en realidad están”. 

El locked-in syndrome se produce cuando el daño cerebral se localiza en una zona concreta detrás del cuello donde están las arterias basilares que llevan sangre al tronco encefálico. Entonces muere una parte inferior del tronco encefálico repleta de fibras responsables del movimiento, y en casos dramáticos el paciente puede –a pesar de estar consciente- quedar en un estado aparentemente idéntico al vegetativo. “Un buen neurofisiólogo será capaz de detectar las sutiles diferencias que distinguen una situación de otra, pero hay casos en que no hay manera de saberlo”, insiste Andy, citando el trabajo científico que supuso una revolución en el campo.

 

Jugar a tenis en estado vegetativo

En 2006 Adrian Owen publicó en Science el impactante artículo “Detecting awareness in the vegetative state”. Owen reclutó a varios pacientes en estado vegetativo por traumatismo cerebral, los puso bajo un escáner de resonancia magnética funcional, y a pesar de que ninguno mostraba la mínima señal de conciencia, les pidió que se imaginaran estar jugando a tenis. La sorpresa mayúscula llegó cuando en uno de ellos se activaron las áreas cerebrales asociadas a la planificación de actividad motora. Cuando después le pidieron imaginarse pasear por su casa, “el escáner reveló actividad en la misma área del hipocampo que se activaría en ti o en mi”, me dice Andrew Goldfine. “Fue muy excitante. Repitieron las pruebas y esa persona en supuesto estado vegetativo reaccionaba ante instrucciones, lo cual demostraba que era capaz de escuchar, entender el lenguaje, y elaborar una respuesta. Pero no hacer ningún movimiento”.

Tres años más tarde Martin Monti del grupo de Owen publicó un nuevo estudio en el que introdujo en el fMRI a 54 pacientes en estado vegetativo o de mínima conciencia, y observó que 5 de ellos podían también modular su actividad cerebral en función de las instrucciones llegadas del exterior. Tres de ellos habían mostrado anteriormente un limitado grado de conciencia, pero en dos de ellos la exploración clínica previa no reveló conciencia alguna. Uno de estos últimos fue capaz incluso de responder preguntas bajo el código “si quieres responder “si” piensa en jugar a tenis, y si quieres responder “no” piensa en pasear por tu casa”.  “This is scary!”, me dice Andrew, “porque sugiere que esa persona estaba consciente pero era la primera vez que se comunicaba en años”.

 

Comunicarse con actividad cerebral

Los escáneres de fMRi son carísimos y engorrosos y no resultan prácticos como elemento diagnóstico. Por eso el grupo de Andrew Goldfine y Nicholas Schiff en la Cornell University plantearon la posibilidad de utilizar electroencefalografía (registrar actividad eléctrica del cerebro) para identificar diferentes grados de conciencia más allá del movimiento.

En la electroencefalografía o EEG simplemente se colocan varios sensores en la cabeza para registrar actividad. Es portable, se puede tener fácilmente en la habitación del hospital o en casa, y en teoría llegar a crear una interfaz con un ordenador con el que poder comunicarse. Importante: está en fase de investigación todavía.

Goldfine y Schiff han desarrollado un método parecido al de Owen donde pidieron a 20 pacientes con mínimo estado de conciencia que imaginaran estar nadando. De todos ellos, sólo en una persona con locked-in syndrome y otra en estado de mínima conciencia se detectó actividad en un área relacionada con la resolución espacial.

Ahora están perfeccionando el protocolo y ampliando a muchos más centros con “el objetivo de desarrollar métodos para detectar diferentes grados de conciencia, y eventualmente predecir quien puede despertar algún día”, dice Andrew, añadiendo el siguiente paralelismo: “antes analizábamos el estado cardiovascular viendo si a alguien le costaba subir escaleras. Ahora tenemos electrocardiogramas que nos permiten ser más precisos. Queremos hacer lo mismo con el cerebro en estados de mínima conciencia, que todavía estamos evaluando en función de interacción con el exterior”. 

Recientemente ha estallado una controversia científica importante: En 2011 Adrian Owen publicó un paper en Lancet explicando que midió la actividad EEG de 16 pacientes en estado vegetativo, y 3 mostraban signos de plena conciencia. Eso era tremendamente significativo, y sorprendió mucho al equipo de Goldfine, quienes solicitaron al equipo de Owen sus datos para reanalizarlos. Su conclusión, publicada el pasado febrero 2013 en Lancet fue que se habían equivocado, que con la EEG estaban midiendo actividad de los músculos craneales, que con un análisis más meticuloso no se veía ningún signo de conciencia, y que era un tema demasiado sensible como para dar esperanzas a familiares.

 

Moderar esperanzas

No son mitos los casos de personas que se despiertan tras varios años en coma. Andrew me cita como ejemplo a Terry Wallis quien despertó y reaprendió a hablar tras 19 años en estado vegetativo. Pero alimentar la esperanza es muy delicado, y Andrew insiste en que depende mucho de la lesión. Si el daño se ha producido debido a un paro respiratorio las neuronas del cerebro habrán muerto, y si pasados varios meses no se observa signo de mejora, la recuperación es prácticamente imposible. Lo más incierto son traumatismos cerebrales por accidentes donde el cerebro es golpeado, girado, empujado, y se rompen los axones neuronales que van del cortex al tálamo, pero no es un daño neuronal tan severo y la recuperación sí es posible. Las neuronas están todavía allí. Pasados días o semanas algunos pacientes adquieren estado de mínima conciencia, y otros llegan a hacer vida prácticamente normal. Dependiendo de la lesión, pueden quedar problemas en la formación de nuevas, trastornos de lenguaje, o cambios de personalidad. Por ejemplo Terry Wallis recordaba cosas de antes de su accidente, pero no solidificaba nuevos recuerdos y nunca reconoció a su hija de 19 años de la que su mujer estaba embarazada cuando él quedó en coma.

Andrew Goldfine recalca que no se debe depositar gran esperanza en los estados vegetativos, especialmente meses o años después de la lesión. Pero cree que los estados de mínima conciencia son neurológicamente diferentes, porque implica que alguna conexión entre áreas cerebrales sí queda, y el reto es aprender a diagnosticar no sólo a partir de la capacidad de movimiento o respuesta externa. “Mucha gente está más consciente de lo que pensamos, y debemos encontrar maneras de comunicarnos con ellos. Debido a severa disociación entre capacidad de movimiento y conciencia, es posible que se haya dejado morir a personas que estaban plenamente conscientes, o que se hubieran despertado en el futuro”, asegura Goldfine.

 

Cómo acelerar la recuperación

En estados vegetativos hay poco a hacer. La investigación más intensa se enfoca en cómo acelerar una posible recuperación de personas con mínimo estado de conciencia, en las que las conexiones neuronales no están completamente perdidas. Aquí Andrew me señala todas las rutas por las que fluye la información de activación e inhibición entre ganglios basales, cortex anterior cingulado y prefrontal, y núcleo estriado (striatum). El striatum es un elemento clave en la conectividad de diversas zonas cerebrales, actuando como un sistema modulador. Es la que está apagada en enfermos de párkinson, demasiado activa en Hungtington, y sobre la que actúan algunos fármacos dopaminérgicas como la L-Dopa. Versiones de estos fármacos se están analizando para estimular la conectividad entre cortex y tálamo en pacientes con traumatismo cerebral. Nicholas Schiff también es conocido por utilizar estimulación eléctrica profunda para mejorar la recuperación de conciencia. Se trata de estimular la neurorehabilitación en zonas donde las neuronas y circuitos neuronales están dañadas, pero no muertas del todo.

En este sentido, lo más sorprendente llegó la noche en que la madre de George Melendez, viendo los movimientos de su hijo más alterados de lo habitual, decidió darle un fármaco para dormir llamado Ambien. A los pocos minutos George se calmó, pero para su enorme sorpresa abrió los ojos, empezó a mirar a su alrededor, y parecía interactuar visualmente con ella. Su madre continuó dándole Ambien a diario, e incluso llegó a grabar un video en que se veía la transición de un estado de mínima conciencia a llegar a responder con palabras.

La comunidad médica estudió el caso. En concreto Nicholas Schiff puso dos veces a George en el scanner de fMRI, la primera sin somnífero en la que se observó inactividad en el cortex cerebral, y la segunda con somnífero en el que el cortex estaba claramente activo. Adrew Goldfine me explica que desde entonces siguen estudiando a George, han visto más casos de pacientes que mejoran con somnífero, y creen que se debe a que actúan específicamente en esta conexión entre tálamo y corteza cerebral.

Conocí a Schiff hace unos meses durante una mesa redonda sobre conciencia en la New York Academy of Sciences. Participaba el Nobel Daniel Kahneman, filósofos, y neurocientíficos, todos discutiendo sobre definiciones. Todos quedamso impresionados cuando Schiff se desmarcó del típico debate estéril sobre la conciencia, y explicó que él la medía, intentaba recuperarla en pacientes que la habían perdido, y tenía que decidir cuándo el esfuerzo ya no merecía la pena. El cerebro humano es fascinante. Está todo allí dentro; intrincado entre conexiones neuronales que aparecen y desaparecen. Scary…

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La perspectiva del tempo científico

Me pregunto cuantos padres españoles habrán dicho a su hijos “mira, ya sé que estás en la mitad alta de la clase y vas progresando muy bien, pero deja de estudiar y ponte a trabajar que con la crisis el dinero lo necesitamos ahora”. Imagino que en realidad muy pocos. Todos tenemos perspectiva a largo plazo y entendemos que es un esfuerzo clave para su futuro. Y sin embargo, es lo que está haciendo España al recortar en ciencia y comprometerse a ir quedándose más y más rezagada. Para un país dejar de invertir en ciencia es como para una persona abandonar la escuela. Si vienes de familia rica o tienes petróleo te lo podrías permitir, pero si no, estarás sacrificando tu futuro. Los padres lo saben, algunos políticos parece que no.

Que la inversión en ciencia siempre aporta bienestar y progreso económico sí lo saben muy bien aquí en EEUU. La semana pasada estuve en el encuentro de la American Association for Advance of Science (AAAS) en Boston, cuyo lema de este año era “la belleza y los beneficios de la ciencia”. No dejé de escuchar estudios demostrando que la rentabilidad media de la ciencia básica está entre el 20 al 60% anual, los centenares de dólares que había generado cada dólar invertido en el proyecto genoma humano, o presentaciones como la del director de la empresa Genzyme explicando cómo en 27 años no han dejado de transformar conocimiento en aplicaciones y riqueza. 

Quizás la frase más contundente fue “el Alzheimer no lo solucionaremos con más hospitales sino con ciencia”. Si lo pensamos bien y con una perspectiva de futuro, en el que debido al constante aumento de la esperanza de vida los deterioros cognitivos van a ser uno de los problemas más graves a afrontar, si algún día somos capaces de frenar un mal como el Alzheimer será gracias a entender sus causas y encontrar la manera de revertirlas. Y eso sólo lo podremos lograr con la ciencia. No hay otra.

Los beneficios de la ciencia

Insistiendo en el tema económico, explicar que en los alrededores del MIT se han constituido centenares de empresas a partir de descubrimientos hechos en sus laboratorios de ciencia básica puede ser inspirador, pero sé que hace mala comparación. En estos momentos está en otra liga y puede ser una referencia demasiado alejada. Por eso prefiero referirme a la sencilla conversación durante el AAAS con un físico del centro de computación cuántica de la Universidad de Waterloo, que no tiene nada que envidiar a otras españolas. Cuando le presioné en referencia a la eterna y siempre lejana promesa del ordenador cuántico me reconoció que a medio plazo puede ser una entelequia, pero insistió en que durante el camino hacia este objetivo final, la posibilidad de controlar sistemas cuánticos de manera precisa está derivando en infinidad de aplicaciones.

Ellos en concreto trabajan en sensores cuánticos y han patentado desde un método para mejorar la extracción de petróleo hasta otro para aumentar la resolución de imágenes biomédicas. Cuando le pregunté si los réditos obtenidos de las patentes compensaban la inversión global del centro, me miró con cara de sorpresa y respondió un convencidísimo “claro! los beneficios económicos que ahora ya estamos recuperando son enormes!”. Debemos asimilar la perspectiva del tempo científico.

La belleza de la ciencia

Reconozco que el aspecto económico es el que a mi menos me emociona, y lo que me deslumbra del AAAS es estar en una sesión sobre el “Curiosity” y volver a admirar cómo los ingenieros de la NASA han sido capaces de enviar un cohete viajando 567 millones de kilómetros en 8 meses dirección a Marte, se desprenda una nave que penetre en la atmósfera a 21000 km/hora, durante 7 minutos de terror soporte temperaturas de 16.000 grados debido a la fricción, despliegue el paracaídas supersónico más avanzado del mundo, se vaya guiando automáticamente con sensores sin el mínimo fallo posible, se enciendan unos retropropulsores para frenar más la caída, y atado por unas cuerdas se separe el rover curiosity para aterrizar suavemente en el punto exacto del fondo del cráter Gale predeterminado a años y millones de kilómetros de distancia, que alimentado por un generador termoeléctrico de radioisótopos estará durante 23 meses analizando muestras de la geología marciana y escudriñando posibles indicios de vida pasada en el planeta. Es simplemente maravilloso.

Pasar 3 días enteros rodeado a todas horas de ciencia en el AAAS es un estímulo intelectual constante. Llamadme nerd si queréis, pero os prometo que en la sala de prensa repleta de periodistas esperando las noticias sobre materia oscura del espectrómetro magnético espacial AMS, a pesar de la decepción unánime cuando el Nobel Samuel Ting en una lamentable contribución al periodismo científico de pijama instó a esperar dos semanas a que los resultados se publicaran en un roñoso paper científico (pero esto es otro tema), se me empañaron los ojos y un cosquilleo recorrió mis brazos al entrar en una especie de trance de partículas y fuerzas y, tras un 2012 embebido en un proyecto que verá la luz en abril, sentir de nuevo la belleza del lento pero constante progreso científico y la ilusión renovada de volver a meterme en todos los laboratorios que pueda para aprender y explicar lo más apasionante de la ciencia en este blog. Quienes me conocen saben de mi preferencia por la neurociencia, y estando en Boston no podía desaprovechar la oportunidad de visitar el laboratorio donde Sebastian Seung está dando los primeros pasos para mapear el conectoma del cerebro humano.

Mapear el cerebro humano

Lo que nos está mostrando Ashwin Vishwanathan es una finísima capa de cortex olfatorio del cerebro de un ratón. Es parte del proyecto connectome, de Sebastian Seung (derecha) en el picower institute del MIT.

La idea es coger un pequeño fragmento de cerebro, cortarlo con un microtomo en finísimas capas de nanómetros, tomar imágenes de microscopía electrónica de todas ellas, ir fotografía a fotografía identificando y coloreando las diferentes neuronas, y luego sobreponerlas hasta crear una estructura 3D en la que se vean todas las neuronas y cómo se conectan entre si. Así se construye un mapa anatómico completo de las conexiones neuronales de un fragmento de cerebro. 

El proceso más laborioso es justo el de marcar dónde está cada neurona en cada foto. El postdoc español Ignacio Arganda está desarrollando herramientas de inteligencia artificial para hacer el proceso lo más dinámico posible, pero de momento continúa siendo imprescindible el minucioso trabajo humano de identificación y revisión. Es una tarea titánica que se puede solucionar de varias maneras. Por ejemplo Ignacio me explica que un grupo en Heidelberg tiene contratados 200 estudiantes a media jornada para localizar neuronas. Pero en un magnífico ejemplo de citizen science (ciencia ciudadana), el laboratorio de Seung ha diseñado un juego colaborativo que recuerda el antaño trabajo del SETI.

La investigadora Amy Robinson coordina el proyecto eyewire con el que centenares de voluntarios anónimos están contribuyendo a colorear las neuronas del nervio óptico de ratón. Cuando Amy me mostraba la aplicación había 135 voluntarios en línea. Vía chat les preguntó cuantas horas llevaban y algunos dijeron que varias horas. ¿Motivaciones? “Contribuir a la ciencia”, “divertido”, “ayudar a entender el cerebro”, “un juego que tiene sentido”, fueron algunas de las respuestas que dieron.

Y es que plantear la posibilidad de llegar a mapear el cerebro humano suena a locura. En contexto, el fragmento de cortex olfatorio de rata que están analizando es sólo un cubo de 200 x 200 x 16 micras. Y con la tecnología actual, Ignacio me dice que no tardarían menos de 6 meses en mapearlo. Lograr el cerebro humano es un reto colosal, que parece inabordable. Pero aquí es donde aparece de nuevo la perspectiva del tempo científico.

Hablando con Seung recuerdo la historia del biólogo molecular Paul Zamecnik, quien tenía 40 años cuando en 1953 Watson y Crick descubrieron la estructura del ADN, y que en febrero de 2009 a sus 96 años de edad me explicaba entusiasmado todavía desde su laboratorio de Harvard lo fascinante que ha sido vivir la aventura de la biología molecular del siglo XX, y observar cómo hemos pasado de descubrir la doble hélice a secuenciar el genoma y poder manipularlo a voluntad. “si me lo explican a mis 40 años respondo que es una locura imposible”, recuerdo que me dijo. Zamecnik falleció meses más tarde de mi visita, pero representa perfectamente lo que puede avanzar la ciencia en una única vida humana.

Le pido a Seung que –comparando con el genoma humano- me diga en qué estado se encuentra ahora el proyecto conectoma. Me responde que como en los años 70, cuando todavía se estaba buscando cual era la mejor manera de secuenciar. Continúa pareciendo una entelequia, pero con la perspectiva del tempo científico, no hay duda que llegaremos a mapear la estructura y actividad el cerebro humano, y seguirlo será una aventura apasionante.

Anoche vi la ceremonia de los Oscars y sí, muy bonita, pero comparada con lo que ha avanzado la ciencia en un año, en realidad no deja de ser más de lo mismo. La imagen microscópica del cortex visual de un ratón (arriba) merece más atención que el vestido llevado por cualquier actriz sobrevalorada, sin duda. 

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Piensa como un científico, no como un abogado

Los buenos científicos son los seres más escrupulosos del planeta. Cuando por mínimo que sea algún detalle no termina de encajar en sus teorías, enseguida dudan que su hipótesis podría estar equivocada. Para ellos la frase “la excepción confirma la regla” es el sinsentido más grande que podamos imaginar. 

Todavía recuerdo a Vera Rubin explicarme cómo a principios de los años 70 vio que las estrellas exteriores de la galaxia Andrómeda giraban a la misma velocidad que las del centro. “No podía ser! No podía ser No podía ser!” me decía a sus más de 80 años todavía activa en su despacho de la Carnegie Institution en Washington DC.

Las galaxias acumulan muchísima más masa en su centro, y según todas las leyes de la física, esto debería hacer que las estrellas centrales giraran mucho más rápido que las exteriores. “Al principio sí pensé que había cometido un error de cálculo o que quizás Andrómeda tenía algo peculiar”, me explicaba Rubin, “pero observé otras galaxias y ocurría lo mismo. Podía parecer un detalle sin importancia, pero enseguida pensé que podía implicar un gran error en nuestras leyes de la física o conocimiento sobre el universo”. A la postre el descubrimiento de Rubin fue la primera evidencia experimental de que el universo contiene cantidades ingentes de una materia oscura oculta a nuestros sentidos, y que todavía no hemos averiguado de qué está constituida.

En ciencia una excepción nunca confirma una regla, todo lo contrario; es una amenaza. Eso de ignorar las evidencias cuando desafían nuestras convicciones no forma parte del buen uso del método científico. Reafirmarse no es una muestra de fortaleza sino de debilidad metodológica. Si algo chirría, es que algo falla y quizás toca sustituir el modelo.

Fíjate si no en los físicos teóricos empecinados en que una de sus dos teorías más exitosas, la mecánica cuántica y la relatividad de Einstein, debe contener algún error fundamental pues la primera describe perfectamente el mundo subatómico y la segunda todo lo demás, pero no terminan de encajar matemáticamente entre ellas. Con lo fácil que sería contentarse aplicar una u otra en función del sistema que analices, esta incompatibilidad les chirría profundamente, dudan, y su inconformismo les hace buscar entre supercuerdas alguna teoría mejor que destrone una de ambas.

En la sociedad también hay infinidad de cosas que chirrían, y que en lugar de aceptarlas como mal menor te piden revolución y cambio radical de modelo. Algunas son obvias y otras más sutiles. A mi alma científica hay algo que desde hace tiempo le tiene consternado: la rutina de trabajo de los abogados.

Me dicen que les llega un cliente pidiendo que defienda sus intereses en un caso, se plantean unos objetivos, y empiezan a buscar pruebas que los respalden. Aparentemente lógico. No nos suena extraño. Pero no puedo dejar de pensar que representa el proceso inverso de la metodología científica: el investigador primero busca evidencias y luego saca conclusiones. En cambio el abogado parte de unas conclusiones y a posteriori busca pruebas para defenderlas. Incluso trata de esconder las que le sean contrarias. Algo chirría.

Ya sé que muchos científicos malos hacen lo mismo, y que el abogado es parte de un sistema donde también hay fiscales, jueces y procedimientos. Y reconozco que lo natural en nuestro quehacer cotidiano es pensar y actuar como abogados. Pero sus frases como “hay dos verdades; la real y la del caso” o “lo que no está en los autos no está en el mundo” irritan profundamente a mi razonamiento científico. Es más; creo que aplicadas a altas esferas conllevan graves efectos negativos en la sociedad, y que plantearnos sus efectos podría tener consecuencias revolucionarias.

Como explico en la página 390 de “El ladrón de cerebros”, mi disquisición empezó hace un par o tres de años conversando con una amiga abogada de un prestigioso bufete de Washington DC, que a sus veintitantos años ganaba 5 veces más que cualquier investigador posdoctoral con 10 años más de experiencia. Se quejaba por mucho trabajo en un caso complicado donde defendía a Microsoft. Estábamos comentando el caso, y en un momento determinado se me ocurrió preguntarle si en el fondo Microsoft llevaba razón o no. Se quedó pensando con expresión de qué pregunta más absurda, y me dijo “claro que no tiene razón. Por eso vienen a nosotros. Les van a sancionar seguro, pero nuestro trabajo es conseguir que la cantidad sea la menor posible”. Por fin entendí la lógica tras el copioso salario de mi amiga y ciertos bufetes de abogados: A Microsoft le merecía la pena ir a ese bufete porque era uno de los mejores, por tanto uno de los que conseguiría mayor reducción de sanción, y aunque facturaran mucho más que otros profesionales, les continuaba saliendo a cuenta. Mi amiga me decía que si la acusación fuera injusta quizás con sus propios abogados ya resolverían el caso. Todo muy lógico, pero perverso también. Desde entonces tengo cierta manía a los abogados ricos. Por lo menos los estadounidenses. Creo que en gran medida lo son a base de intentar tergiversar la realidad. 

Sé que yo también estoy tergiversando y no atendiendo a la enorme mayoría de abogados que trabajan por una sociedad más justa. Mi reflexión no es hacia ellos sino contra esta manera de pensar donde primero se sacan conclusiones y después se buscan las evidencias. Independiente de la profesión. Recuerdo un físico contratado por un lobby nuclear explicándome que su trabajo era reunirse con congresistas y personalidades influyentes para convencerles de las ventajas de la nuclear y necesidad de invertir más en ella. Ese físico de alma impura no tenía nada de científico. Me confesó sin miramientos que si estuviera contratado por el lobby antinuclear encontraría fácilmente argumentos para defender lo contrario, y que “una cosa es mi opinión personal y otra mi trabajo”.

Yo lo entiendo, al igual que la abuela siempre defenderá a su nieto, el forofo argumentará a favor de su equipo preferido, o el alcalde sabrá cómo justificar la contratación de su amigo que le invita cada año a regalos. Esta manera de pensar donde primero decidimos y después buscamos el argumento que nos justifique, es la que nace en nuestra mente de manera natural. Y seguro es la más adecuada para que nuestros genes sobrevivan y se reproduzcan con el máximo bienestar posible. Pero no deja de chirriarme. Porque una cosa es el fútbol, los amigos o la religión, y otra la toma de decisiones políticas. 

Resulta que me han invitado a participar como ponente en el congreso “El Ser Creativo” que se celebra los próximos 6 y 7 de noviembre en el circo Price de Madrid, con el lema “Ideas para cambiar el mundo”. Me indicaron que pensara en alguna idea nueva, creativa, provocadora, y que pudiera tener un impacto en la sociedad. Participando en el bloque de educación, no pude dejar de imaginarme qué pasaría si a los niños les enseñáramos de verdad a pensar como científicos en lugar de como abogados. A hacer de la duda una aliada y no un signo de debilidad. A atender más a las evidencias empíricas que a la ideología o ideas preconcebidas. Al fin y al cabo si la educación y cultura nos humanizan es por corregir algunas de las instrucciones que el pasado evolutivo ha instalado en nuestros genes.

Y todavía más lejos; ¿qué pasaría si al igual que la medicina tomáramos decisiones sociopolíticas basadas en la evidencia y no la ideología?. ¿Qué pasaría si poco a poco la sociedad fuera sustituyendo el pensamiento del abogado por el pensamiento del científico? Yo siempre digo que no tengo ideas sino hipótesis. Simplemente se trata de atender primero a las pruebas y sacar conclusiones después, en lugar de a la inversa.

En seguida pensé en recuperar el lema “Piensa como un científico, no como un abogado” para mi charla. Pero no lo voy a hacer. Me ocurre una cosa: no sé suficiente de economía, historia, política y sociología como para responder a las preguntas que acabo de plantear. Me parece una idea provocadora y una crítica muy válida, pero lo que en realidad hace avanzar el mundo no son sólo las críticas sino las propuestas constructivas. Y no logro identificar bien los aspectos en los que sustituir el pensamiento de abogado por el de científico repercutiría en mejoras en la sociedad. Y si bien defiendo a la duda como una aliada, es cierto que también llega a ser una tortura.

Sé que el pensamiento científico es constructivo, inconformista, colaborativo, optimista, piensa a largo plazo, está por encima de la ideología, y siente un gran respeto por la verdad. Me siento plenamente convencido que –más allá incluso de aplicaciones tecnológicas y mejoras médicas- si la metodología científica impregnara a la sociedad, el mundo sería mejor. Y me suena fabuloso esto de pensar como científicos y no como abogados. Pero me da pavor la demagogia, y el discurso constructivo no está maduro todavía. Las discusiones entre científicos duran poco cuando hay datos de por medio.

Sin embargo gracias a la ciencia he aprendido algunas pocas cosas más: en un sistema complejo las conexiones hacen que el todo sea más que la suma de las partes y de varios cerebros contrastando ideas desde diferentes conocimientos de partida puede emerger algo inexistente en ningún cerebro aislado. Que internet tiene justo esta magia de conectar y expandir memes cuando resulten exitosos. Que la intuición no es fruto de casualidades aleatorias sino de mensajes elaborados a partir de toda la experiencia acumulada en nuestro inconsciente, y que si bien la razón en ocasiones nos previene de espetar sandeces en otras es un freno que coarta nuestra creatividad: Si la intuición te pide que a pesar de tus dudas racionales lances con fuerza el mensaje “Piensa como un científico no como un abogado”, porque te dice que algo de poderoso hay en él, no puedo evitar terminar estas líneas solicitando vuestras opiniones sobre en qué medida, bajo qué circunstancias y en qué ejemplos concretos pensar como científicos en lugar de cómo abogados implicaría mejoras a nivel individual, y sobre todo social. 

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Neuronas codificando tiempo y ordenadores con memoria infinita

Estás en la selva, oyes un ruido sospechoso, y te giras inmediatamente hacia la dirección exacta de donde vino el sonido. A tus antepasados mamíferos esta habilidad les resultó imprescindible para saber hacia dónde escapar.

Haz la prueba: Si cierras los ojos y alguien chasquea sus dedos señalarás sin problema el lugar donde se encuentra. ¿Cómo averigua tu cerebro con tanta precisión si el sonido vino de la izquierda, por detrás o más arriba? Entenderlo te puede llevar a construir ordenadores con memoria infinita.

La clave está en unos sistemas neuronales que codifican información no sólo con neurotransmisores y señales eléctricas, sino también en función del tiempo. 

La pareja de matemáticos Gemma y Ferran te lo explican desde sus respectivos departamentos de neurociencia y de nanofísica de la New York University en Washington Square.

Gemma Huguet intenta construir ecuaciones diferenciales que describan los patrones de polarización de las neuronas encargadas de transmitir sonidos en el cerebro. Cuando una onda sonora llega a tus oídos, las células ciliadas de tus cócleas vibran, transforman la señal física en estímulo eléctrico, y envían la información a un lugar muy especial de tu cerebro: El Medial Superior Olive.

Allí hay unas neuronas con dentritas (brazos) hacia la izquierda recibiendo la señal de tu oído izquierdo, y hacia la derecha recibiendo del derecho. Y lo más importante: sabiendo interpretar si hay microsegundos de desfase en la llegada de la señal. Es lo que se llama coincidence detection.

Si un sonido viene desde la izquierda, la señal eléctrica llegará a las neuronas del Medial Superior Olive un poquito más pronto desde la izquierda que desde la derecha, y la activación de dichas neuronas será más o menos alta en función de este pequeño retraso. Esta información será enviada al córtex auditivo, e intervendrán muchos otros mecanismos para darle sentido. Pero es la manera básica como tu cerebro mamífero sabe exactamente el ángulo de donde le viene un ruido.

En los pájaros es un poco diferente. Sus tímpanos y sistema auditivo evolucionaron hace 200 millones de años desde los arqueosaurios ancestros de aves, de manera independiente al oido de los mamíferos millones de años después. Pero ambos cerebros desarrollaron de manera convergente sistemas de coincidence detection.   

En el caso de los pájaros de cada cóclea salen diversas neuronas con caminos más o menos largos hacia un espacio común llamado nucleus laminaris. Allí hay una larga serie de células neuronales que sólo se excitarán cuando la señal llega simultáneamente por la izquierda y la derecha. En función del ángulo por donde venga el sonido, esto ocurrirá cuando el camino por la izquierda haya sido un poquito más corto que por la derecha, o al revés. La neurona en que coincidan será la que se activará enviando información sobre la localización exacta del ruido. En neurociencia se conoce como el Jeffress Model.

Difícil de explicar en palabras, la idea es la misma: Coincidende Detection: sistemas neuronales que saben interpretar las ínfimas diferencias de tiempo entre una señal física que llega por la izquierda y otra que lo hace por la derecha.

Es decir; se trata de neuronas codificando información en función del tiempo. Y el tiempo no es un código binario limitado a combinaciones de ceros y unos, sino una magnitud potencialmente infinita. Un retraso puede ser de 0,1 microsegundos, de 0,01, de 0,011, 0,0121… y así todos los decimales que quieras. ¿Se podría utilizar este principio para diseñar nuevas formas de computar información? Eso es lo que pretende el también matemático Ferran Macia en su laboratorio de nanotecnología 8 pisos por debajo de Gemma.

Inspirados inicialmente por los procesos cerebrales de coincidence detection, Ferran y su jefe ya han patentado una especie de placas con nano-osciladores magnéticos que codifican información en función de las interferencias de ondas de spin. 

La computación basada en patrones temporales de ondas es un nuevo paradigma totalmente diferente al de las máquinas digitales. La computación y memorias actuales se basan en codificar información como combinación de 0’s y 1’s. Los chips de 0’s y 1’s están formados por diminutos paquetitos de átomos con dos estados posibles: excitado o no excitado. Esto se ha podido miniaturizar hasta extremos fabulosos. Pero en última instancia este código binario es limitado, y desde hace décadas se están buscando nuevos sistemas de codificar información que potencialmente sean más poderosos.

Los ordenadores cuánticos se pusieron de moda en los 80 con la idea de aprovechar estados atómicos de superposición cuántica, pero tras discretísimos resultados y aparición de numerosos problemas muchos grupos han abandonado esta línea de investigación. La computación por interferencia de ondas de spin que propone Ferran es un nuevo intento de vencer el límite digital. De nuevo, la idea es utilizar una magnitud continua como el tiempo en lugar de un código binario. Para ello construye capas metálicas magnéticas con puntos oscilantes que puedan generar, propagar y detectar ondas de spin. En ellas la información se codificará y guardará en función del tiempo de llegada de la señal; del retraso entre varios puntos.

Evidentemente falta mucho para una posible aplicación que compita con los exitosos chips actuales, y la investigación podría quedar encallada ante cualquier imprevisto. Pero de lograrse, sería un nuevo paradigma con el que teóricamente se podrían construir memorias de ordenador de capacidad infinita. Y todo inspirado en primera instancia por los circuitos neuronales encargados de saber de dónde viene un sonido. Quien les iba a decir a esta pareja de matemáticos cuando ella se decantó por la neurociencia y él por la nanofísica que sus caminos científicos se volverían a interconectar...

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