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El 4 de septiembre de 1936 Francisco Largo Caballero sustituyó a José Giral en la jefatura del Gobierno de la República en guerra. Fue el primer y único Gobierno de la historia de España presidido por un dirigente obrero y la primera vez que había ministros comunistas en un país de Europa occidental. Faltaban todavía los anarquistas, que entraron en el Gobierno dos meses después. Desde septiembre de 1936 a mayo de 1937, Largo Caballero, con la colaboración de todas las fuerzas políticas y sindicales que luchaban en el bando republicano, presidió la reconstrucción del Estado, la militarización de las milicias, el control y enfriamiento de la revolución y la centralización del poder, teniendo que enfrentarse, como haría Juan Negrín después, a los desafíos regionales y nacionalistas.
El golpe de Estado de julio de 1936 abrió las puertas al cruel terror de militares y falangistas en un lado y a una subversión violentísima del orden social en el otro. En la España republicana surgieron comités por todas partes. La España republicana era en aquel verano de 1936 un hervidero de poderes armados y fragmentados, de difícil control. En Madrid, el Gobierno de José Giral, formado sólo por republicanos de izquierda, no podía representar a esa amalgama de comités, milicias y patrullas de control donde socialistas y anarquistas, sindicalistas de la UGT y de la CNT, dirigían la revolución, la que destruía y mataba y la que intentaba levantar algo nuevo de aquellas cenizas.
A finales de agosto, el ejército de África avanzaba imparable hacia Madrid, tras dominar a sangre y fuego Extremadura e importantes zonas de Castilla-La Mancha. El 3 de septiembre, las columnas de Yagüe llegaron a Talavera. Ese mismo día, en el norte, donde el general Mola había iniciado un ataque sobre Guipúzcoa, cayó Irún. “El Gobierno republicano está muerto. No tiene autoridad ni competencia, ni decisión para hacer la guerra a fondo y acabarla con una victoria absoluta y revolucionaria”, le había escrito el 24 de agosto Luís Araquistain, el ideólogo de la izquierda socialista, a Largo Caballero.
Giral, con los militares rebeldes ya en Talavera, pensó de verdad que le faltaba autoridad y apoyo y decidió “entregar a S.E. el Presidente de la República los poderes que de él recibió y con ellos las dimisión de todos los ministros”, para que les pudiera sustituir un gobierno que representara “a todos y cada uno de los partidos políticos y organizaciones sindicales u obreras de reconocida influencia en la masa del pueblo español”. Era la hora de los sindicatos y de Largo Caballero, el líder indiscutible de la UGT.
El 4 de septiembre de 1936, Largo Caballero, quien se había negado a que Indalecio Prieto formara un gobierno de republicanos y socialistas en mayo de 1936 y que tampoco había querido asumir esa responsabilidad tras el golpe de Estado de julio, aceptó por fin presidir “un gobierno de coalición”, fórmula que le aconsejó Luís Araquistaín, en el que el secretario general de la UGT sería también ministro de la Guerra. Era un gobierno con mayoría socialista, en el que había también cinco republicanos.
Largo Caballero puso como condición que entraran los comunistas y así lo hicieron con Jesús Hernández en Instrucción Pública y Vicente Uribe en Agricultura. Pactó, por último, con José Antonio Aguirre la participación de los nacionalistas vascos a cambio de una rápida aprobación de un Estatuto de Autonomía para Euzkadi y unos días después, Manuel de Irujo se sumó a ese gobierno de coalición como ministro sin cartera.